• 分類：研發(fā)成果
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• 發(fā)布時(shí)間：2020-06-30 16:20
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【概要描述】摘要：?jiǎn)岫嗝骺捎糜诼院图毙孕牧λソ叩闹委?，可以預(yù)防心肌梗死。目前，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，嗎多明具有致癌作用，通過(guò)研究表明是嗎多明的代謝產(chǎn)物morpholine（嗎啉）有致癌性。因此，在使用嗎多明作為原料進(jìn)行制劑生產(chǎn)時(shí)需嚴(yán)格控制雜質(zhì)嗎啉的含量，且選擇舌下含服或吸入給藥的方式避免嗎啉的生成。 關(guān)鍵詞：?jiǎn)岫嗝?、嗎啉、致癌? 嗎多明又名脈導(dǎo)敏，嗎導(dǎo)敏，脈心導(dǎo)敏，嗎酮胺?；瘜W(xué)名:N-(乙氧羰基) -3-(4-嗎啉基)斯德酮亞胺，分子式:C9H14O4N4。屬于亞胺類化合物，為鈣拮抗藥。本品目前已在中國(guó)、奧地利、比利時(shí)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、瑞士、日本等國(guó)獲準(zhǔn)生產(chǎn)。 一、嗎多明的作用 嗎多明直接擴(kuò)張容量血管平滑肌，特別是靜脈和小靜脈血管平滑肌，使血壓輕度下降，減少回心血量和心排血量，降低心臟的前負(fù)荷，使左心室的充盈壓及左心室舒張末壓下降,心室壁肌張力降低,心肌耗氧量減少。嗎多明也擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和小動(dòng)脈，輕度降低心臟的后負(fù)荷，降低肺動(dòng)脈壓，對(duì)收縮壓的降低比舒張壓更為顯著，增加冠脈血流量，改善心內(nèi)膜下層心肌的供血，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)能縮小實(shí)驗(yàn)性心肌梗死的區(qū)域。 二、嗎多明的臨床應(yīng)用 嗎多明可用于慢性和急性心力衰竭的治療。據(jù)1985年Larbig等報(bào)道，嗎多明治療慢性心力衰竭,采用1天4次，每次4mg的療法，則能減少肺動(dòng)脈、肺毛細(xì)血管栓塞，調(diào)整心房血壓及心臟輸出壓。而對(duì)整個(gè)系統(tǒng)血壓沒有變化。據(jù)Reifart等報(bào)道，由于心肌梗死而引起的急性左心衰竭，用嗎多明治療已顯示出有益的血流動(dòng)力學(xué)效果，可使肺動(dòng)脈、心舒張壓適度降低,從而緩解病情發(fā)作。據(jù)1993年Gryglewaki等[1]報(bào)道，嗎多明分子式為C9H14O4N4，結(jié)構(gòu)中有多個(gè)NO基團(tuán)，現(xiàn)代藥理證明N0基團(tuán)具有多種生理活性如擴(kuò)張冠狀血管使神經(jīng)興奮以及抗某些疾病等。所以嗎多明是一優(yōu)秀NO基團(tuán)供應(yīng)藥物。能治療心肌缺血，提高心肌保護(hù)能力。可作為治療急、慢性心力衰竭的藥物。 據(jù)波蘭學(xué)者Giedrojc 等[2]報(bào)道，嗎多明是一個(gè)血冠擴(kuò)張藥物,特別是專屬性的內(nèi)皮衍化松馳因子(EDRF)。嗎多明在試驗(yàn)動(dòng)物中呈現(xiàn)良好的預(yù)防血栓效果，與其它各類藥物相比，嗎多明屬佼佼者。據(jù)印度學(xué)者Dikshit等[3]報(bào)道，嗎多明對(duì)肺部血栓的治療在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中得到較好效果。馬丁代爾大藥典也把嗎多明作為預(yù)防心肌梗死的藥物。 三、嗎多明致癌性研究 目前，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，嗎多明具有致癌作用，其主要依據(jù)是嗎多明通過(guò)口服給藥，經(jīng)肝臟代謝后，其代謝產(chǎn)物為morpholine（嗎啉），此化合物具有致癌性。對(duì)此，國(guó)外針對(duì)嗎啉的致癌及毒性進(jìn)行了相關(guān)的研究試驗(yàn)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)嚙齒動(dòng)物-小鼠口服2560mg/kg嗎啉時(shí)可產(chǎn)生致癌性，引發(fā)支氣管癌，肝癌（具體數(shù)據(jù)見下附表1）。而嗎多明這一物質(zhì)并不具有致癌性，只有通過(guò)口服給藥后，經(jīng)肝臟作用產(chǎn)生代謝產(chǎn)物——嗎啉，并達(dá)到一定量的嗎啉時(shí)，方能產(chǎn)生致癌作用。因此，在嗎多明的原料研發(fā)時(shí)，為降低其致癌風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其雜質(zhì)嗎啉有嚴(yán)格的規(guī)定，即嗎啉雜質(zhì)不得超過(guò)0.01%。在制劑研發(fā)時(shí)，為進(jìn)一步降低該產(chǎn)品的致癌風(fēng)險(xiǎn)，其給藥途徑采用直接進(jìn)入血循環(huán)、不經(jīng)肝臟代謝的方式進(jìn)行給藥，如通過(guò)肛門給藥、呼吸道給藥或粘膜給藥。這些給藥途徑不會(huì)經(jīng)肝臟作用產(chǎn)生代謝物，使嗎多明的致癌風(fēng)險(xiǎn)得到了消除。目前市場(chǎng)上常用的嗎多明制劑有嗎多明片、嗎多明氣霧劑等。 嗎多明氣霧劑的規(guī)格為1%，每瓶重量14g，每瓶200撳，內(nèi)含嗎多明140mg（0.7mg/撳）。其有效成分嗎多明通過(guò)呼吸道給藥，由肺泡吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)，不經(jīng)肝臟代謝，直接通過(guò)腎臟排泄，不產(chǎn)生代謝產(chǎn)物嗎啉。因此，嗎多明氣霧劑并無(wú)致癌風(fēng)險(xiǎn)，可廣泛應(yīng)用于心絞痛的預(yù)防與治療，尤其在預(yù)防心絞痛發(fā)作上可有效降低心絞痛的發(fā)作次數(shù)，為心絞痛患者帶來(lái)平安和福音。 附表1 嗎啉的毒性作用試驗(yàn)數(shù)據(jù) 毒性作用試驗(yàn)數(shù)據(jù) 編號(hào) 毒性類型 測(cè)試方法 測(cè)試對(duì)象 使用劑量 毒性作用 1 急性毒性 口服 嚙齒動(dòng)物-大鼠 1450 mg/kg 詳細(xì)的毒副作用沒有報(bào)告以外的其他致死劑量值 2 急性毒性 吸入 嚙齒動(dòng)物- 大鼠 8000 ppm/8H 詳細(xì)的毒副作用沒有報(bào)告以外的其他致死劑量值 3 急性毒性 口服 嚙齒動(dòng)物- 小鼠 525 mg/kg 1.行為毒性——睡眠 2.行為毒性——嗜睡 4 急性毒性 吸入 嚙齒動(dòng)物- 小鼠 1320 mg/m3/2H 1.眼毒性——流淚 2.行為毒性——共濟(jì)失調(diào) 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——黃萎病 5 多次劑量 口服 嚙齒動(dòng)物- 大鼠 24 mg/kg/30D-I 1.胃腸道毒性——壞死 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎，輸尿管，膀胱（包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死） 3.慢性病相關(guān)毒性——死亡 6 多次劑量 吸入 嚙齒動(dòng)物- 大鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.血管毒性——自主神經(jīng)調(diào)節(jié)降低 2.血液毒性——白細(xì)胞數(shù)量變化 7 多次劑量 口服 嚙齒動(dòng)物-豚鼠 13500 mg/kg/30D-I 1.胃腸道毒性——壞死 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——腎，輸尿管，膀胱異常（包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死） 3.慢性病相關(guān)毒性——死亡 8 多次劑量 吸入 嚙齒動(dòng)物-豚鼠 70 mg/m3/4H/17W-I 1.肝毒性——肝功能異常 2.腎、輸尿管和膀胱毒性——尿中成分改變 9 致癌性 口服 嚙齒動(dòng)物- 小鼠 2560 mg/kg/Y-C 1.致癌性——致癌 2.肺部、胸部或者呼吸毒性——支氣管癌 3.肝毒性——肝癌 ? 參考文獻(xiàn) [1] Gryglewaki, R. J , Swiee J, Chlopickis. 嗎多明對(duì)伊洛前列素在貓心肌缺血中的心臟保護(hù)作用. J PhyaiolPharmacol， 1993 ,44(3) :313. [2] Giedrojc Jan , Bielawiec Michal ,Jaromin Jacek. 嗎多明與不同的抗血栓形成藥物的組合在激光誘發(fā)血栓形成中的作用。 Mater Med Pol (Engl. Ed) ,1993 ,25(3-4):153. [3]Dikshit M. Seth P ,Srimal R C. 嗎多明和自由基清除劑對(duì)小鼠肺血栓栓塞的影響。 Thromb Rea，1993(4) :317.